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COVID-19 전염병은 SARS-CoV-2 감염을 치료하고 예방하기위한 백신과 치료제를 찾기위한 전례없는 자원 동원을 촉발했습니다. MRNA 기술은 COVID-19 백신 경쟁에서 빠르게 채택되었으며 의심 할 여지없이 그 가치를 입증했습니다.
COVID-19 출현 한 지 1 년이 채되지 않아 mRNA 기술을 기반으로 한 완전히 새로운 유형의 백신이 응급 용으로 승인되었습니다. 수십억 용량의 Moderna 및 Pfizer/ BioNTech mRNA 백신이 현재 전 세계적으로 투여되어 수백만 명의 생명을 구했습니다.
대유행 기간 동안 많은 학습과 돌파구가 있었으며, 이는 미래의 질병 발생에 대한 준비와 대응력을 향상시킬 것입니다. 2022 년 4 월에 개최 된 Moderna가 주최 한 Moderna가 후원하는 Nature Conference, "다음 유행을 준비하기위한 COVID-19 이해" 주제 컨퍼런스는 전염병 진단, 감시 전문가들을 모았습니다. 백신 개발 및 치료제.
다양한 세션 동안 그들은 미래의 전염병에 대한 더 빠르고 집중적 인 대응을 가능하게하는 지속적인 도전과 계시에 대해 논의했습니다. 참가자들은 백신과 그 영향에 대한 실제 증거 수집이 전염병의 '급성' 단계를 종식시키는 데 필수적이라는 데 동의했습니다. 바라건대 우리는 이제 바이러스가 계속 순환함에 따라 건강 응급 상황이 덜되는 풍토병 단계로 향하고 있습니다.
회의에서 매사추세츠 주 케임브리지에있는 Moderna Inc. 의 두 전문가-Jacqueline Miller, 전염병 담당 수석 부사장 겸 치료 지역 책임자; 그리고 Paul Burton, 최고 의료 책임자는 회사의 빠르게 확장되는 개발 파이프 라인과 공중 보건 정책 및 백신 개발을 알리는 실제 증거의 중심 역할에 대해 발표했습니다.
MRNA COVID-19 백신의 성공은 SARS-CoV-2 뿐만 아니라 인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 와 같은 다른 호흡기 병원체에 대한 많은 다른 mRNA 백신의 임상 개발을 가속화하고 있다.
Miller는 DNA 템플릿에서 실험실에서 mRNA 백신을 신속하게 제조 할 수있는 능력을 설명했습니다. 임상 시험에 참여하려는 자원 봉사자의 의지; 국가 보건 및 규제 기관의 지원은 모두 Moderna가 30,000 명 이상이 참여하는 대규모 시험을 수행 할 수 있도록 기여했습니다. 이로 인해 2020 년과 2021 년에 세계 여러 지역에서 최초의 COVID-19 백신이 승인되었습니다.
생 약독 화 된 바이러스 또는 특정 바이러스 단백질에 의존하는 백신과 달리 Moderna의 mRNA 백신은 숙주 세포의 기계를 사용하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 생성하는 단일 RNA 전사체를 운반합니다. 단백질은 세포 표면에 표시되어 미래의 감염으로부터 보호하는 면역 반응을 유발합니다.
전염병이 진행되는 동안 실제 증거 수집은 혁명을 겪었습니다. 통제 된 임상 시험의 맥락에서 벗어나 일상적인 임상 연습 중에 데이터를 빠르고 안정적으로 캡처하는 혁신적인 방법, 전문가들은 백신 안전성과 효능을 실시간으로 평가하고 부스터 복용량의 필요성이나 백신 제형의 변화에 대한 신속한 결정을 내릴 수있었습니다.
MRNA 리더 인 Moderna는 많은 질병에 대한 mRNA 백신 및 치료제를 개발 및 제조 할 계획입니다. 일본 자회사의 사장 인 Rami Suzuki는 아시아에서 사업을 확장하는 것이 이러한 목표를 달성하는 데 어떻게 도움이되는지 설명합니다.
많은 국가들이 COVID-19 함께 생활하는 전략을 채택하고 지금까지 전염병을 특징 짓는 건강 제한을 철회함에 따라 세계 보건기구 (WHO) 전 세계 회복은 예방 접종을받는 세계 인구의 70% 달려 있다고 경고합니다.
Moderna는 호주, 한국 및 일본에서 기존 사업을하고 있습니다. 홍콩, 말레이시아, 싱가포르 및 대만에 새로운 자회사를 개설한다는 발표는 mRNA 백신 플랫폼을 활용하여 아시아 태평양 지역의 건강 문제를 해결하는 데 도움이 될 것입니다.
지질 나노 입자 (LNP) 는 작은 분자를 체내로 운반합니다. 가장 잘 알려진 LNP 화물은 COVID-19 대한 초기 백신 중 일부의 핵심 구성 요소 인 mRNA입니다. 그러나 그것은 단지 하나의 응용 프로그램 일뿐입니다. LNP는 다양한 유형의 페이로드를 운반 할 수 있으며 백신 이외의 응용 분야를 가지고 있습니다.
Barbara Mui는 1990 년대 Pieter Cullis 그룹의 박사 과정 학생으로 재직 한 이후 LNP (및 전임자 인 리포솜) 를 연구 해 왔습니다.
현재 Acuitas의 선임 과학자 인 Mui는 "당시 LNP는 항암제를 캡슐화했습니다." 라고 말합니다. SARS-CoV-2 대한 Pfizer-BioNTech mRNA 백신에 사용 된 LNP를 개발 한 회사. 그녀는 LNP가 폴리 뉴클레오타이드의 운반자로서 훨씬 더 잘 작동한다는 것이 곧 분명해 졌다고 말합니다. Mui는 "정말 잘 작동 한 첫 번째는 작은 RNA를 캡슐화하는 것이 었습니다." 라고 회상합니다.
그러나 LNP가 음전하를 띤 mRNA를 캡슐화하는 양전하를 띤 지질 나노 입자로 구성되어 있기 때문에 LNP가 가장 효과적인 것으로 입증 된 mRNA였습니다. 일단 체내에 들어가면, LNP는 세포내를 통해 세포내로 들어가고 세포질로 방출된다. Carnegie Mellon University의 화학 공학 및 생물 의학 공학과 교수 인 Kathryn Whitehead는 "특별히 설계된 화학이 없으면 LNP와 mRNA가 엔도 좀에서 분해 될 것입니다." 라고 말합니다.
LNP는 mRNA를 위한 이상적인 전달 시스템이다. Mui는 "COVID는 LNP의 수용을 가속화했으며 사람들은 LNP에 더 관심이 있습니다." 라고 말합니다. HIV 또는 말라리아와 같은 다른 감염성 질병 또는 암과 같은 비 전염성 질병에 대한 LNP-mRNA 백신이 다음 것일 수 있습니다. 그리고 잠재력은 mRNA로 끝나지 않으며, LNP를 적응시켜 다른 유형의화물을 운반 할 수있는 더 많은 범위가 있습니다. 그러나 이러한 잠재적 인 이점을 실현하기 위해 연구자들은 먼저 도전을 극복하고 독성을 감소시키고 엔도 좀에서 탈출하는 능력을 높이고 열 안정성을 높여야합니다. LNP를 신체의 장기에 효과적으로 표적화하는 방법을 연구합니다.
LNP는 mRNA를 전달하기 위한 가장 효과적인 운반체 중 하나이며 또한 널리 연구되고 있는 것으로 잘 알려져 있다. MRNA를 전달하는 것 외에도 LNP는 다른 분야에서 역할을 할 수 있습니다.
유전자 편집
2021 년 Eygeris의 박사후 연구원 인 Gaurav Sahay가 설립 한 회사 인 EnterX Bio의 과학자 인 Yulia Eygeris는 "현재이 분야가 진행되는 가장 흥미로운 방향은 유전자 편집입니다." 라고 말합니다. LNP 연구 상용화.
LNP는 Cas9 mRNA 또는 가이드 RNA와 같은 유전자 편집 기계를 세포 내로 운반할 수 있다. 이는 LNP가 유전자 치료를 위한 전달 시스템으로서 사용되는 능력을 개방한다. 현재 임상 시험에서 이형 접합 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 환자를위한 LNP 기반 CRISPR-Cas9 후보 치료가 있습니다.PCSK9간에있는 유전자. 다른 유전자 치료 가능성에는CFTR낭포 성 섬유증 환자 또는 희귀 유전 질환 치료 유전자.
면역 요법
LNP에 대한 또 다른 잠재적인 적용은 면역요법이다. 키메라 항체 수용체 (CAR) 를 갖는 T 세포 또는 NK 세포와 같은 림프구를 유전적으로 변형시키는 것은 혈액 암에 유용한 것으로 입증되었다. 종종이 과정은 치료를받는 사람의 혈액에서 림프구를 추출하고, CAR을 발현하기 위해 배양 된 세포를 편집 한 다음 혈액으로 다시 도입하는 것을 포함합니다. 그러나, LNP는 CAR mRNA를 표적 림프구로 이동시킴으로써 생체 내에서 원하는 CAR을 발현시키는 것을 가능하게 할 수 있다. Mui는생체 내이 과정을 보여주는 연구는 마우스 T 세포에서 작동합니다 (Rurik, J.G. et al, Science 375, 91-96, 2022). ProMab Biotechnologies의 연구 개발 부사장 인 Vita Golubovskaya는 CAR-TCR 정상 회의에서 CAR-mRNA를 NK 세포로 유도하는 LNP에 관한 예비 데이터를 발표했습니다. "이 RNA-LNP 암에 대한 CAR 및 이중 특이적 항체를 전달하는 데 사용할 수있는 매우 흥미롭고 새로운 기술입니다." 라고 그녀는 말합니다.
SiRNA
LNP는 또한 작은 간섭 RNA (siRNA), 예를 들어 FDA가 승인 한 최초의 siRNA 약물 인 patisiran에서 LNP를 사용하여 transthyretin이라는 유전자 생성물에 대해 siRNA를 전달할 수 있습니다. 이것은 트랜스 티레틴 단백질의 생성을 억제함으로써 아밀로이드증의 한 형태를 치료합니다.
LNP가 모든 다양한 역할에서 최적의 캐리어 역할을하기 위해서는 여전히 많은 연구가 필요합니다. 주요 과제 중 하나는 유전자 치료 및 기타 정사이즈 치료가 백신보다 더 높은 용량 또는 더 많은 치료를 필요로한다는 것입니다. 이러한 더 높은 용량에서 LNP는 세포 독성 반응을 유발할 수 있으므로 LNP의 독성 감소는 의제에서 높습니다.
LNP 치료를 덜 독성으로 만드는 여러 가지 방법이 있습니다. 하나는 지질이 독성에 미치는 영향을 연구하는 것입니다.
텔 아비브 대학의 나노 의학 연구소 소장 인 Dan Peer는 "지질이 완전히 분해 될 수있는 해결책이 있습니다." 라고 말합니다. 화물을 배달 한 후 세포에 남아있는 지질은 그것보다 면역 반응을 활성화 할 가능성이 더 높습니다.녹아 버리는 e. Peer는 그의 회사 NeoVac에 라이선스가 부여 된 다양한 새로운 지질을 개발하고 있으며, 이는 다른 기능 중에서도 생분해성이 증가하고 면역 원성이 적다는 것을 보여줍니다. "우리는 덜 면역 성 지질이 치료에 훨씬 더 좋을 것이라고 믿습니다. 또한 LNP가화물을 운송하는 방법을보다 효과적으로 만드는 데 도움이 될 것입니다. 현재 효율성을 방해하는 장애물 중 하나는 LNP가 세포에 의해 흡수되고 목표에 완전히 방출되지 않을 때 엔도 좀에 갇히는 경향이 있다는 것입니다. "현재 LNP가 5% 미만의 엔도 좀을 탈출 할 것으로 추정된다는 점을 감안할 때 개선 된 내시경 탈출은 미래 세대의 LNP에게 큰 문제가 될 것입니다." 라고 Whitehead는 말합니다. 더 많은 탈출은 더 낮은 용량의 LNP를 사용할 수 있도록하고, 차례로 모든 세포 독성 부작용을 감소시킵니다.
LNP의 사용을 확대하는 또 다른 주요 과제는 그들이 신체의 다른 부분에 도달하는 방법을 찾는 것입니다. LNP는 자연적으로 간으로 이동하지만 표적 유전자 요법과 같은 응용 프로그램의 경우 폐, 신장 또는 뇌와 같은 다른 기관으로 안내해야합니다. Eygeris는 "각 장기에 특화된 장벽을 우회해야하는 고유 한 필요성이 있습니다." 라고 말합니다. 이는 간 축적을 예방하는 것뿐만 아니라 LNP를 특정 위치로 유도하는 것을 의미합니다. 예를 들어, 그들은 뇌에서 효과적이기 위해 혈액-뇌 장벽을 통과해야합니다.
LNP가 원하는 행동 사이트로 어떻게 더 잘 지시 될 수 있는지는 간단한 질문이 아닙니다. "다른 사람들은 다른 방법을 시도하고 있으며 아무도 명확한 대답을 가지고 있지 않습니다." 라고 Mui는 말합니다. 일부 그룹은 LNP의 지질이 다른 장기에 대한 표적화에 어떤 영향을 미치는지 조사하고 있으며, 다른 그룹은 특정 세포에 결합하는 것을 돕기 위해 LNP 표면에 표적 리간드를 추가하는 역할을 모색하고 있습니다.
Eygeris는 새로운 LNP 구조를 찾는 것이 매우 활발한 연구 분야라고 말합니다. "그것은 모두가 지금 작업하고있는 것입니다." 라고 그녀는 말합니다. "간을 우회하여 폐나 비장과 같은 다른 기관으로 갈 수있는 것이 있다면 치료의 잠재력을 크게 증가시킵니다."
한편, Peer는 나노 입자 열 안정성 향상에 중점을 두었습니다. LNP-mRNA COVID-19 백신의 광범위한 전달에 대한 장애물은 백신을 매우 낮은 온도에서 보관할 필요가 있다는 것입니다. 열 안정성 LNP는 잠재적으로 실온에서 유지 될 수 있습니다. Peer's 그룹은 여전히 개발 한 열 안정성 지질을 테스트하고 있지만 더 많은 국가, 특히 Global South에서 mRNA 백신을 사용할 수 있기를 희망합니다. "열 안정성 제형은 mRNA 백신과 치료제의 환경을 변화시키는 데 필수적입니다." 라고 Peer는 말합니다. "냉동고를 갖는 것보다 더 쉽게 접근 할 수 있습니다."
동료는해야 할 일이 훨씬 더 많다고 지적하지만 전염병을 넘어서는 LNP 기반 치료의 가능성에 대해 낙관적입니다. "우리는 COVID 중에 많은 것을 배웠습니다." 라고 그는 말합니다. "이제 다음 단계로 넘어갈 때입니다."
