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2022 년 6 월 현재, 총 14 개의 항체-약물 접합체 (ADC) 가 전 세계적으로 승인되었다.
일반적으로 모든 ADC의 구성 요소는 다음과 같습니다.
① ADC (활성 성분); ② 열보호제 및 부형제 (당 또는 폴리올); ③ pH 완충제 (히스티딘, 트리스 등); ④ 계면활성제 (트윈 80, 트윈 20 등).
14 개의 나열된 모든 ADC는 동결건조된 분말 제형이다. 의약품에서 동결 건조 된 보호제의 기본 정보와 사용은 아래 표에 나와 있습니다.
생물학적 약물의 활성 성분은 생물학적 거대 분자 (예를 들어, 항체 단백질, 효소, mRNA 등) 이며, 이는 분해되고 변성되기 쉽다. 생물학적 약물의 물리적 및 화학적 특성 및 활성을 유지하는 데 필요한 조건은 소분자 화학 약품보다 훨씬 높습니다. 대부분의 액체 생물학적 약물은 실온에서 불안정하며 가수 분해, 가교, 응집, 탈 아미드화 및 이황화물을 포함한 다양한 물리 화학적 반응을 거쳐 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있습니다.
동결 건조 기술에 의해 액체 제형을 동결 건조 분말 제형으로 변경하는 주요 이점은 다음과 같습니다.
① 의약품 제품의 장기 안정성이 향상됩니다;
② 약물 제품의 물리적 및 화학적 특성 및 생물학적 활성은 효과적으로 유지됩니다.
③ 완제품의 무게는 90% 이상 감소하여 보관 및 운송 요구 사항을 낮추고 접근성을 향상시킵니다.
Lyophilization 기술은 생물학적 약물에 널리 사용되었습니다. 2021 년 2 월 현재 1986 년 최초의 단일 클론 항체 (Orthclone) 가 판매 된 이후 125 개 이상의 항체 약물이 FDA의 승인을 받았습니다.136 모든 의약품 제품 중 36 개는 동결 건조 분말 제제로 25% 이상을 차지했습니다.
ADC는 항체 링커 (커플링제) + 소분자 약물로 구성되며, 이들의 구조는 전통적인 항체 약물보다 더 복잡하여, 약물 제품의 더 높은 장기 안정성을 필요로 한다. 이러한 관점에서, 동결건조된 투여 형태는 액체 투여 형태에 비해 더 많은 장점을 갖는다.
동결 건조 과정에는 주로 저온 스트레스, 동결 스트레스, 건조 스트레스 등을 포함한 다양한 스트레스가 있습니다. 생물학적 약물은 동결 또는 동결 건조 동안 단백질과 같은 생물학적 거대 분자의 불활성화 위험이 있으므로 안정성을 향상시키기 위해 보호제를 첨가해야합니다.
Lyophilized 보호제는 주로 다음과 같은 역할을합니다.
① 동결 건조 과정 (동결 과정 및 건조 과정으로 나누어 짐) 을 통해 약물 제품을 보호합니다.
② 저장 기간 동안 완제품에서 생체 분자의 변성/분해/불 활성화를 억제합니다.
탄수화물은 동결 건조 된 단백질 약물에서 가장 일반적으로 사용되는 동결 보호제 및 부형제입니다.많은 히드록실기를 갖는 이들의 구조는 단백질과 물 사이의 수소 결합을 대체함으로써 안정화를 제공할 수 있다. 또한, 대부분의 탄수화물은 정상적인 동결건조 조건하에서 결정화되지 않아, 동결건조된 단백질 생성물이 보다 신속하게 재구성될 수 있다.
설탕 (e.g., 락토오스, 말토오스 등) 은 일반적으로 Maillard 반응을 통해 단백질과 반응하여 단백질을 변성시키고 비활성화시키기 때문에 냉동 및 건조에 사용되지 않습니다.
동결 건조 된 생물학적 약물의 경우 수크로스와 트레할로스가 가장 일반적으로 사용되는 탄수화물 보호제입니다.수크로스는 단백질 약물에 널리 사용되었습니다.Trehalose 판매유리 전이 t가 더 높기 때문에 자당보다 우수한 소요 보호제로 간주됩니다.황제. Trehalose는 낮은 흡습성 및 높은 점도와 같은 다른 장점을 가지고 있습니다. 수크로스와 트레할로스의 높은 점도는 또한 유리 전이 온도 이상의 온도에서 건조하는 동안 단백질 변성 속도를 감소시켜 동결 건조 효율을 증가시킨다.
나열된 14 개의 ADC 중 9 개는 수크로스를 사용하고 5 개는 트레할로스를 사용했습니다. 시판되는 36 개의 동결 건조 분말 항체 약물 중 수크로스는 23 개 제품에 사용되었으며 11 개 제품에 트레할로스 (트레할로스 소르비톨 중 하나) 가 동결 건조 보호제로 사용되었습니다.
또한, 수크로스와 만니톨은 모두 2 개의 ADC에 사용된다. 폴리올은 하이드 록실 그룹을 통해 단백질을 안정화시키고 냉동 보호제 및 동결 보호제로 작용할 수 있습니다. 그러나 폴리올은 단백질에 대한 약한 결합 능력, 비정질 형태의 동결로 인한 케이크 붕괴와 같은 단점이 있기 때문에 당보다 동결 건조 된 생물학적 약물에서 훨씬 덜 널리 사용됩니다. 그리고 재결정으로 인한 동결 건조 동안 가능한 바이알 파열.
상기 분석에 기초하여, 수크로스 및 트레할로스는 ADC, 항체 약물 및 기타 동결건조된 생물학적 생성물에 대한 동결건조된 보호제로서 바람직하다. 탄수화물 보호제 단독의 동결 건조 효과가 효과적이지 않으면 탄수화물과 폴리올의 조합을 시도 할 수 있습니다.
동결 건조 된 제형을 선별하고 다른 설탕과 폴리올을 시도 할 때 많은 조합과 유형이 있습니다. 일반적으로 10% 트레할로스, 9% 수크로스 및 5% 소르비톨을 예비 염기성 공식으로 사용할 수 있으며, 이를 합하면 둘의 양이 절반으로 줄어든다. 4 ° C, 25 ° C 및 40 ° C에서 14 일 동안 방치 한 후, 투명도, BCA 농도, SEC-HPLC 순도, DSC에 의한 열 안정성 및 CIEF에 의한 산-염기 피크 함량은 거시적으로 관찰되었다.
AVT는 비경 구 등급 trehalose를 공급하고,판매용 자당, TRIS/TRIS-HCl 완충액, HEPES 및 다른 생체보호제 및 완충액 용액을 영구적으로 기준으로 한다. 초저 내독소를 함유 한 비경 구 등급 제품은 현재 GMP에 따라 제조되며 중국과 미국 모두에서 다양한 국가의 약전 표준을 충족합니다. 우리의 제품으로, 우리는 중국 및/또는 mRNA의 다른 국가에서의 제조 및 등록에 기여합니다-LNP, 리포좀, 단일 및 이중 항체, ADC 및 기타 생물학적 약물!
